MIKROBIOLOGIA
Hiv-resistenssi – hiv-lääkkeiden
teho voidaan menettää
16 Moodi 4/2017
KIRSI LIITSOLA
on erikoistutkija Terveyden
ja hyvinvoinnin laitoksella.
Resistenssiä voi syntyä
kaikille lääkkeille
HI-viruksella eli Hivillä (engl. Human immunodeficiency
virus) on valtava muuntelukyky.
Tartunta lähtee yleensä liikkeelle yhdestä
viruksesta, mutta nopeasti viruksen massiivisen
lisääntymisen ja käänteiskopioijaentsyymin
virhealttiuden myötä muuntelu
populaatiossa kasvaa. Potilaaseen muodostuu
suuri joukko hieman toisistaan poikkeavia
viruksia. Parhaiten tietyllä hetkellä vallitseviin
olosuhteisiin sopeutunut virus muodostaa
elimistössä valtapopulaation. Olosuhteiden
muuttuessa viruspoolista voi nopeasti
kasvaa esille uusiin olosuhteisiin parhaiten
sopeutunut virus.
Hiv-lääkeresistenssillä tarkoitetaan viruksen
alentunutta herkkyyttä viruksen lisääntymistä
estäville lääkkeille. Virus pystyy muuntumaan
lääkkeille vastustuskykyiseksi, jos se
pääsee lisääntymään lääkkeen selektiopaineen
alla. Tällöin viruksen perimään alkaa
kasaantua mutaatioita, jotka aiheuttavat lääkkeen
herkkyyttä alentavia muutoksia viruksen
proteiineissa. Virus pystyy kehittämään
resistenssiä kaikille lääkkeille. Resistenssi
voi syntyä joitain lääkkeitä kohtaan yhden
ainoa aminohappomuutoksen seurauksena.
Osalla lääkkeistä resistenssin synty edellyttää
useita muutoksia, jolloin resistenssin kehittyminen
on hitaampaa.
Kerran syntynyt resistenssi
jää pysyväksi
Virus pyrkii lisääntymään mahdollisimman
tehokkaasti. Resistenssivirus on yleensä huonommin
lisääntyvä kuin ns. villityypin virus,
eli virus, johon ei ole kasaantunut resistenssimutaatioita.
Tästä syystä villityypin virus
syrjäyttää resistenssiviruksen, mikäli lääkkeen
selektiopaine poistuu.
Kerran syntyneet tai perityt resistenssivirukset
eivät kuitenkaan häviä elimistöstä
kokonaan. Ne arkistoituvat immuunipuolustusjärjestelmän
pitkäikäisiin soluihin. Mikäli
lääke, jota vastaan on kehittynyt resistenssi,
otetaan uudelleen käyttöön, alkavat resistenssivirukset
lisääntyä nopeasti uudelleen.
Lääkeresistenssimutaatiot ovat siis pysyviä.
Potilaan hoidossa ei voida käyttää niitä lääkkeitä,
joita vastaan hänen viruksensa on kerran
muodostunut resistentiksi.
Resistenssimutaatioiden haitallista vaikutusta
lisää se, että lääkkeiden välillä esiintyy
kohtalaisesti ns. ristiresistenssiä. Ristiresistenssi
tarkoittaa, että yhden lääkkeen valikoimat
resistenssimutaatioita voivat alentaa
muiden samaan lääkeluokkaan kuuluvien
lääkkeiden herkkyyttä. Näin lääkehoidon
epäonnistuessa resistenssin seurauksena
saatetaan menettää useamman lääkkeen tai
jopa kokonaisen lääkeluokan käyttömahdollisuus
potilaan hoidossa. Koska lääkeluokkia
on rajoitetusti, saattaa ristiresistenssi merkittävästi
vähentää potilaan hoitovaihtoehtoja.
Resistentti virus voi siirtyä tartunnan hetkellä
henkilöstä toiseen. Myös potilaan, joka
ei ole itse saanut lääkehoitoa, virus voi siis
olla lääkkeille resistenssi. Tätä ilmiötä kutsutaan
primaariresistenssiksi.
Lääkkeiden epäsäännöllinen
syöminen johtaa resistenssiin
Ensimmäiset Hivin hoitoyritykset tehtiin
80-luvun lopussa ja 90-luvun alussa käyttäen
yhtä tai kahta lääkettä. Hoidon teho jäi lyhytaikaiseksi;
lääkkeet eivät pystyneet estämään
riittävän tehokkaasti viruksen lisääntymistä,
mikä johti resistenssin syntyyn. Nykyinen
kolmen lääkkeen yhdistelmähoito
sen sijaan estää viruksen lisääntymisen tehokkaasti.
Riski resistenssin synnylle on erittäin
pieni, mikäli potilas ottaa lääkkeensä annettujen
ohjeiden mukaisesti. Toisaalta lyhytaikainenkin
lääkkeiden epäsäännöllinen ottaminen
voi laskea lääkepitoisuuksia ja johtaa
resistenssin syntyyn.
Lääkehoidon pettäessä resistenssiä ei
välttämättä muodostu samanaikaisesti kaikille
käytössä oleville lääkkeille. Tästä syystä
on tärkeää seurata potilaan virusmääriä ja lopettaa
toimimaton lääkitys mahdollisimman
pian. Näin voidaan ”pelastaa” osa käytössä
HIV-LÄÄKKEILLÄ ESTETÄÄN
VIRUKSEN LISÄÄNTYMINEN
Hiv aiheuttaa pysyvän infektion, johon ei ole
parantavaa hoitoa. Sairauden eteneminen voidaan
kuitenkin pysäyttää hiv-lääkehoidolla ja
potilaat pysyvät terveinä.
Hiv-lääkkeet vaikuttavat eri vaiheisiin viruksen
elinkierrossa. Fuusioinhibiittorit ja solun kemokiini
reseptorin salpaajat estävät viruksen
pääsyn soluun. Muokatut nukleotidit ja käänteiskopioijan
muut inhibiittorit, estävät virusta
tekemästä RNA-genomistaan kaksijuosteista
DNA:ta. Integraasi-inhibiittorit puolestaan
estävät virus-DNA:n liittymisen osaksi isännän
genomia. Proteaasi-inhibittorien vaikutuksesta
viruspartikkelit eivät muutu infektiivisiksi, koska
lääkkeet estävät viruksen proteiinien pilkkomisen
lopullisiksi proteiinituotteiksi.
olleista lääkkeistä jatkohoitoihin, ja pienentää
ristiresistenssin riskiä. Lisäksi resistenssivirus
alkaa kerätä ns. kompensaatiomutaatioita,
jotka parantavat resistenssiviruksen
alentunutta lisääntymiskykyä. Tämä johtaa
virusmäärän nousuun potilaassa, mikä nopeuttaa
taudin etenemistä ja lisää riskiä resistenssiviruksen
tarttumiselle eteenpäin.
Lääkkeiden herkkyys selvitettävä
Resistenssimääritys kannattaa tehdä aina
lääkityksen tehon pettäessä. Lääkehoidon
tehoa seurataan mittaamalla viruksen määrää
veressä. Tavoitteena on, että virus-RNA:n
määrä olisi alle mittausrajan eli 20 kopiota
millissä plasmaa. Lääkehoidon epäonnistuessa
resistenssinäyte pitää mahdollisuuksien
mukaan ottaa lääkityksen ollessa vielä
päällä tai viimeistään pari viikon kuluttua
hoidon lopettamisesta.
Resistenssitestiä suositellaan tehtävän
myös ennen lääkehoidon aloitusta primaariresistenssin
poissulkemiseksi. Primaariresistenssimääritys
kannattaa tehdä mahdollisimman
pian tartunnan toteamisen jälkeen.
Primaariresistentti virus pyrkii pääsemään
eroon resistenssimutaatioista ns. takaisinmutaatioiden
kautta, koska resistentin viruksen
lisääntymiskyky on alentunut. Mitä pidempi
aika tartunnan hetkestä on resistenssinäyt-