Page 11

Moodi No 6 | 2016

Immuunijärjestelmän merkitys taistelussa kroonista myeloista leukemiaa vastaan 6/2016 Moodi 11 METTE ILANDER on filosofian tohtori hematologian alalta. Hän työskentelee Hematologisessa tutkimusyksikössä Helsingissä. Hänen väitöskirjansa ”T and NK cell Mediated Immunity in Chronic Myeloid Leukemia” tarkastettiin Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa toukokuussa 2016. Kroonisen myeloisen leukemian nykyhoito mahdollistaa suurimmalle osalle potilaista normaalin elämän. Perinteisesti ajatellaan, että hoitoa täytyy jatkaa läpi elämän. Viimeisimpien tutkimusten mukaan osa potilaista pystyy kuitenkin lopettamaan hoidon ja pysymään remissiossa. Leukemiaa kontrolloivat tekijät ovat vielä tuntemattomia. Väitöstutkimuksessani paneuduttiin syihin lääkkeettömän remission takana immuunijärjestelmän näkökulmasta. Krooninen myeloinen leukemia Aikuisilla verisolut kehittyvät luuytimessä sijaitsevasta hematopoieettisesta kantasolusta. Kroonisessa myeloisessa leukemiassa (KML) hematopoieettisen kantasolun perimässä on tapahtunut translokaatio. Pala kromosomista 9 on yhdistynyt kromosomin 22 osan kanssa muodostaen Philadelphia (Ph) kromosomin. Ph kromosomi sisältää pahanlaatuisen tyrosiinikinaasin, BCR-ABL, jonka toiminta saa aikaan hematopoieettisen kantasolun hallitsemattoman jakautumisen, joka näkyy lopulta valkosolujen ylituotantona veressä. Hoidon lopetus kroonisessa myeloisessa leukemiassa BCR-ABL tyrosiinikinaasin toimintaa vastaan on kehitetty täsmälääke ns. tyrosiinikinaasinestäjät (TKE). Ensimmäinen TKE KML:n hoitoon oli imatinibi, jonka jälkeen markkinoille on tullut useita seuraavan sukupolven TKE hoitoja. TKE hoito on mullistanut KML:n ennusteen; yli 90 % potilaista on elossa viisi vuotta hoidon aloittamisen jälkeen, ja suurin osa potilaista voi nykyhoidolla elää normaa- lia elämää. TKE hoito ei kuitenkaan kykene häätämään tautisolukkoa kokonaan, ja perinteisesti hoidon ajatellaan jatkuvan läpi elämän. Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 40% potilaista pystyy lopettamaan TKE hoidon ja jatkamaan elämää kokonaan ilman hoitoja1, 2. Hoidon lopettaneilta KML potilailta löytyy kuitenkin vielä leukemiasoluja, kun asiaa tutkitaan normaalia diagnostiikkaa herkemmällä menetelmällä3. Ei ole tiedossa, mikä pitää taudin kurissa näillä potilailla, ja immuunijärjestelmällä uskotaan olevan vaikutusta. Esimerkiksi toisen polven TKE:llä dasatinibillä tiedetään olevan immuunijärjestelmää muokkaavia ominaisuuksia, ja tämä on yhdistetty parempiin hoitovasteisiin4. Ennen TKE hoidon aikakautta KML potilaita hoidettiin ensilinjassa interferoni-α (IFN-α) hoidolla. Pieni osa potilaista hyötyi hoidosta ja pystyi jopa lopettamaan hoidon. IFN-α on sytokiini, jolla on tunnetusti immuunijärjestelmää muokkaavia ominaisuuksia. IFN-α toimii immuunijärjestelmän välittäjäaineena mm. virusinfektiossa. Väitöstutkimus Väitöstutkimuksessani ”T and NK cell Mediated Immunity in Chronic Myeloid Leukemia” pyrimme selvittämään immuunijärjestelmän osuutta onnistuneessa hoidon lopetuksessa KML:ssä ja mekanismia immuuniaktivaation takana. Ensimmäisessä osatutkimuksessa tutkimme pientä 12 potilaan joukkoa, joita oli hoidettu pelkästään IFN-α:lla. Osa potilaista sai hoitoa edelleen tutkimuksen alettua, ja osa potilaista oli lopettanut hoidon ja leukemia oli pysynyt kurissa5. Potilaista kerättiin verinäytteitä luonnollisten tappasolujen (NK-solut) ja T–solujen ilmiasua, ja toimintaa tutkittiin soluviljelyssä sekä virtaussytometrian keinoin. Toinen osatutkimus oli tapausselostus. Tutkimme T- ja NK-soluja KML-potilaalla, jonka leukemia oli muuntunut TKE resistentiksi ja lyhyt IFN-α hoito palautti hyvän hoitovasteen6. Kolmannessa osatutkimuksessa pystytimme immunologisen alatutkimuksen suureen Euroopan-laajuiseen kliiniseen TKE hoidon lopetustutkimukseen liittyen (Euro SKI). Potilaiden T- ja NK-solujen ilmiasu, ja toiminta analysoitiin useassa eri aikapisteessä: ennen hoidon lopetusta, kuukausi, 6 kk ja vuosi hoidon lopetuksen jälkeen. Neljännessä alatutkimuksessa tutkimme toisen polven tyrosiinikinaasiestäjän dasatinibin vaikutuksia T-soluihin7. Korkeat määrät kypsiä NK soluja liitoksissa onnistuneeseen hoidon lopetukseen Kaikissa kolmessa hoidon lopettamiseen liittyvässä alatutkimuksessa havaittiin, että potilailla, jotka ovat onnistuneesti hoidon lopettaneet, on korkeat NK-solumäärät. Lisäksi havaittiin, että näiden potilaiden NK- solut ovat ilmiasultaan kypsiä ja ilmentävät useita hyvin pitkälle erilaistuneiden solujen pintamarkkereita. Poikkeuksena kuitenkin TKE-resistenttiä KML:aa sairastavan potilastapauksen NK-solut, jotka olivat suurimmaksi määrin hyvin epäkypsiä. Tämä saattaa liittyä muuttuneeseen taudin biologiaan. Perinteisesti ajatellaan, että NK-solut toimivat luonnollisen immuunijärjestelmän piirissä eivätkä tarvitse spesifistä tunnistusta tappaakseen kohdesolunsa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin näyttäneet, että esimerkiksi virusinfektion yhteydessä toinen kohtaaminen saman kohteen kanssa johtaa vahvempaan vasteeseen. Karoliinisessa Instituutissa on määritelty markkerit tämän kaltaisille opitun immuniteetin piirteitä omaaville NK-soluille sytomegalovirusinfektion yhteydessä8. Määritimme nämä adaptiiviset markkerit kolmannen alatutkimuksen potilaiden NK-soluista. Voitiin todeta, että potilailla jotka pystyvät lopettamaan hoidon on enemmän adaptiivisia NK-soluja. On mahdollista, että nämä adaptiiviset NK-solut ovat kohdanneet leukemiasolun aiemmin ja kykenevät nyt tehokkaammin tappamaan kohteensa. NK-solut yhteydessä T-solujen toimintaan Ensimmäisessä ja kolmannessa alatutkimuksessa KML potilaiden verestä määritettiin myös T-solujen ilmiasu ja tehtiin toiminnalli- TEEMA: HEMATOLOGIA Jatkuu seuraavalla sivulla


Moodi No 6 | 2016
To see the actual publication please follow the link above